Les antiviraux existants contre le SRAS et de MERS sont les moyen le plus rapide DE LUTTE contre le covid 19

11 mars 2020

Les antiviraux existants contre le SRAS et de MERS sont les moyen le plus rapide DE LUTTE contre le covid 19

Les sociétés de biotechnologie chinoises se sont préparées à réutiliser des médicaments existants, approuvés en Occident pour d'autres virus, comme traitements de l'épidémie de coronavirus originaire de Wuhan.

Les écrans virtuels peuvent potentiellement accélérer la découverte de médicaments, mais les composés prévus doivent encore être testés expérimentalement.

Le mois dernier, Ascletis Pharma, basée à Hangzhou, a demandé aux autorités chinoises de tester deux inhibiteurs de la protéase du VIH (ritonavir et ASC09 ) dans des essais cliniques pour traiter COVID-19, la maladie causée par le nouveau coronavirus (tableau 1). Et BrightGene Bio-Medical Technology, basée à Suzhou, a annoncé début février qu'elle commencerait à fabriquer le remdesivir de Gilead Sciences (GS-5734), un antiviral expérimental à large spectre, comme traitement de l'infection à coronavirus. Le remdesivir, initialement développé pour traiter le virus Ebola puis abandonné, sera également testé par Gilead en partenariat avec les autorités sanitaires chinoises dans des essais contrôlés randomisés. «La structure génomique générale et la cinétique de réplication générale et la biologie des virus MERS, SRAS et [SARS-CoV-2] sont très similaires, donc tester des médicaments qui ciblent des parties relativement génériques de ces coronavirus est une étape logique», explique Vincent Munster, chef, Viral Ecology Unit, US National Institute of Health. Tester des thérapies approuvées pour d'autres indications est également logique, car ces médicaments sont déjà produits en masse et disponibles à grande échelle.

Depuis le début de l'épidémie de COVID-19, les médecins ont suivi les directives chinoisescréé en janvier et a traité des patients hospitalisés avec de l'interféron α combiné avec le médicament recyclé Kaletra, un cocktail approuvé des inhibiteurs de la protéase du VIH ritonavir et lopinavir. L'Organisation mondiale de la santé a noté que cette combinaison pourrait apporter certains avantages cliniques. Kaletra, fabriqué par AbbVie, est également testé dans d'autres combinaisons, avec des médicaments réutilisés connus pour cibler des parties du mécanisme de réplication d'autres virus qui sont similaires à celles du SARS-CoV-2 - par exemple, avec l'analogue de guanosine et la synthèse d'ARN inhibiteur de ribavirine, avec des inhibiteurs de la transcriptase inverse (emtricitabine / ténofovir alafénamide fumarate) ou avec l'inhibiteur de fusion membranaire de Pharmstandard basé à Moscou, l'umifénovir. L'umifénovir fait également l'objet d'essais en monothérapie.

Le SRAS-CoV-2 est un β-coronavirus à ARN simple brin enveloppé, de sens positif, semblable au virus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) et du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS). Les cibles antivirales potentielles codées par le génome viral comprennent les protéines non structurelles (par exemple, la protéase de type 3-chymotrypsine, la protéase de type papaïne, l'ARN polymérase dépendante de l'ARN et son hélicase), les protéines structurelles (par exemple, la glycoprotéine de pointe de capside) et l'accessoire protéines. On pense que Kaletra inhibe la protéase de type 3-chymotrypsine des coronavirus du SRAS et du MERS et a été associée à de meilleurs résultats cliniques dans un essai contre le SRAS. Ascletis a également signalé qu'un patient atteint de COVID-19 s'est amélioré rapidement lorsqu'il a reçu cette combinaison d'inhibiteurs de protéase du VIH.

Mais Erik De Clercq, de l'Institut Rega pour la recherche médicale à Louvain, en Belgique, dit qu'en cherchant ou en concevant des médicaments efficaces contre le COVID-19: «Nous devons rester à l'écart des antiviraux connus pour agir sur des cibles qui ne jouent pas un rôle dans la réplication des coronavirus. " Ces médicaments comprennent le penciclovir, qui est ciblé sur l'ADN polymérase de l'herpèsvirus, et le lopinavir / ritonavir, qui sont ciblés sur la protéase du VIH. Au lieu de cela, il préférerait cibler une protéine spécifique au virus telle que l'ARN polymérase ARN-dépendante, notant que les coronavirus ne contiennent pas ou n'utilisent pas de transcriptase inverse. George Painter, président de l'Emory Institute for Drug Development, Emory University, est également prudent quant à la stratégie d'inhibition de la protéase du VIH. «Il est probablement long de viser une activité de réorientation des médicaments contre le coronavirus en utilisant des médicaments anti-VIH;

Néanmoins, plusieurs essais cliniques de Kaletra sont en cours, seuls ou avec diverses combinaisons d'interférons, d'inhibiteurs de synthèse d'ARN analogues à la guanosine, d'inhibiteurs de la transcriptase inverse ou de médicaments antigrippaux, tels que le baloxavir marboxil, l'oseltamivir et l'umifénovir (tableau 1). Ces essais devraient être lus à partir de la fin mai.

Painter est plus optimiste quant au remdesivir, un médicament expérimental de Gilead, un antiviral analogue nucléotidique, qui bloque l'ARN polymérase du virus Ebola et empêche ainsi la réplication. L'idée derrière la réutilisation du remdesivir est que sa large activité antivirale peut le rendre efficace contre le SRAS-CoV-2. En effet, le remdesivir fait l'objet de deux essais cliniques qui ont débuté début février, avec une date d'achèvement estimée début avril. «Le remdesivir a une efficacité assez élevée dans tous les différents coronavirus et c'est donc l'un des principaux candidats pour commencer à être testé», explique Munster. Rapport sur le plan directeur de R&D de l' Organisation mondiale de la santépublié fin janvier considérait le remdesivir comme le candidat le plus prometteur pour traiter le COVID-19, sur la base de son activité à large spectre, des données in vitro et in vivo sur les coronavirus et la sécurité clinique des essais sur la maladie à virus Ebola.

Des études in vitro publiées en janvier ont montré que le remdesivir était actif contre un isolat clinique du SRAS-CoV-2. Les données expérimentales chez des souris infectées par le virus MERS apparenté ont également montré que le médicament était meilleur qu'une combinaison de lopinavir / ritonavir et d'interféron bêta pour améliorer la fonction pulmonaire. Et le premier patient aux États-Unis avec COVID-19 confirmé s'est amélioré après avoir été traité pendant une journée avec du remdesivir, bien que cela ne puisse pas être directement attribué à l'effet du médicament. Depuis lors, il a été démontré que le remdesivir réduit la gravité de la maladie, la réplication du virus et les dommages aux poumons dans un modèle primate non humain de MERS.

«Les agents à large spectre conviennent parfaitement aux situations d'épidémie où nous ne savons pas exactement à quoi nous devons faire face en termes d'agents pathogènes», explique Bryan Mounce, professeur adjoint, Département de microbiologie et d'immunologie, Université Loyola de Chicago. "Bien que nous ne puissions pas comprendre tous les mécanismes qui sous-tendent leur activité antivirale, il est important qu'ils aient le moins d'effets secondaires possible", ajoute-t-il. Un deuxième antiviral à large spectre dans les essais (tableau 1) est le favipiravir, inhibiteur de l'ARN polymérase de Toyama Chemical, basé à Tokyo, approuvé pour une utilisation contre la grippe A et B.Dans une étude in vitro , ce composé n'a pas montré une forte activité contre un isolat clinique de SARS-CoV-2.

Un autre inhibiteur de la protéase du VIH, le Prezcobix de Janssen (darunavir et cobicistat, l'agent stimulant), est également en cours d'évaluation. Fin janvier, Janssen a expédié Prezcobix en Chine pour des tests in vitro. Dans une déclaration à Nature Biotechnology , la société a déclaré: «Nous avons connaissance de rapports anecdotiques selon lesquels le darunavir pourrait avoir une activité antivirale contre COVID-19. La société ne dispose d'aucune donnée in vitro ou clinique pour soutenir l'utilisation du darunavir comme traitement pour COVID-19. » Les destinataires des envois ont enregistré un essai clinique pour tester Prezcobix en combinaison.

Au moins dix essais cliniques testent la chloroquine, approuvée comme médicament contre les maladies antipaludiques et auto-immunes. In vitro, l'inhibiteur de fusion de l'acidification endosomale a bloqué l'infection d'un isolat clinique de SRAS-CoV-2.

La plupart des médicaments dans les essais cliniques (tableau 1) inhibent les composants clés du cycle de vie de l'infection à coronavirus. Ceux-ci incluent l'entrée virale dans la cellule hôte (bloquée par l'umifénovir, la chloroquine ou l'interféron), la réplication virale (bloquée par le lopinavir / ritonavir, ASC09 ou le darunavir / cobicistat, qui inhibent la protéase de type 3C (3CLpro)) et la synthèse d'ARN viral (inhibée par remdesivir, favipiravir, emtricitabine / ténofovir alafénamide ou ribavirine). La séquence génomique du SARS-CoV-2 suggère qu'il existe un niveau élevé de similitude de séquence entre les protéines SARS-CoV-2, SARS et MERS impliquées dans le cycle de réplication.

Le ciblage de l'entrée cellulaire virale via la glycoprotéine de pointe, qui sert d'intermédiaire à l'interaction virus-récepteur cellulaire, est une autre option pour la réutilisation. Le SRAS-CoV-2 utilise l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) et la protéase transmembranaire protéase sérine 2 (TMPRSS2) pour pénétrer dans les cellules cibles. Le mésylate de camostat inhibiteur TMPRSS2 commercialisé a bloqué l'entrée cellulaire du virus du SRAS-CoV-2, selon une prépublication non publiée. Et l'inhibiteur de la kinase associée à Janus (JAK) Olumiant (baricitinib), approuvé pour la polyarthrite rhumatoïde, a été identifié à l' aide d'algorithmes d'apprentissage automatique sur la base de son inhibition de l'endocytose médiée par l'ACE2. Un autre inhibiteur de JAK, Jakafi (ruxolitinib), fait actuellement l'objet d'essais (associés à une perfusion de cellules souches mésenchymateuses) pour COVID-19.

La publication plus tôt ce mois-ci de la structure cristalline à haute résolution de 3CLpro (identifiant de la banque de données protéiques 6LU7 ) et d'un article scientifique décrivant la structure de résolution 3,5-Å de la protéine S virale de pointe dans la conformation pré-fusion devrait également accélérer les efforts de découverte de médicaments. . Les chercheurs qui ont déterminé la structure de 3CLpro l'auraient utilisée pour dépister les médicaments réutilisés, identifiant les inhibiteurs de protéase saquinavir, indinavir, lopinavir et ritonavir, l'inhibiteur de protéasme carfilzomib, deux médicaments pour le virus respiratoire syncytial, un médicament contre la schizophrénie et un immunosuppresseur. Toujours sur la base de la structure 3CLpro, les algorithmes d'apprentissage automatique (apprentissage profond génératif) ont généré plusieurs nouveaux inhibiteurs potentiels. Leur transformation en médicaments nécessiterait un processus de développement de médicaments très long, qui serait probablement plus long que l'épidémie actuelle. L'un des auteurs de la préimpression, Alex Zhavoronkov, PDG d'Insilico Medicine, Hong Kong, suggère que la découverte de similitudes entre ces nouvelles structures et les médicaments connus pourrait être une option pour la réutilisation - et ici, la vitesse des recherches d'apprentissage automatique pourrait être particulièrement utile dans contextes épidémiques.

Mais même sans structures SARS-CoV-2, on peut faire un dépistage virtuel. «Pour une première approximation, on peut travailler avec les structures enzymatiques que nous avons du coronavirus du SRAS», explique Rolf Hilgenfeld, Institut de biochimie, Université de Lübeck, Allemagne. "Bien sûr, il existe quelques différences, mais la plupart d'entre elles n'affecteront pas les sites de liaison des inhibiteurs au substrat", dit-il.

Même si le criblage virtuel permet de découvrir des molécules relativement rapidement, ces composés doivent encore être testés expérimentalement - par exemple, contre le virus en culture cellulaire - avant de prendre d'autres mesures. «Malheureusement, avec les épidémies précédentes, il y a l'expérience selon laquelle toutes ces études ne sont pas très solides, elles ont été effectuées sous une pression serrée, et il faut donc être un peu prudent quant aux résultats», explique Hilgenfeld.

Le ciblage de la réplication virale avec des médicaments tels que le remdesivir devrait empêcher les cas asymptomatiques, légers ou modérés de COVID-19 d'évoluer vers une maladie grave. Pourtant, les médicaments actuellement à l'essai pourraient ne pas suffire à ceux qui sont les plus malades. «Généralement, ceux qui se présentent dans les hôpitaux souffrent déjà d'une maladie grave, associée à une pneumonie. Ici, le ciblage de la réplication virale pourrait éliminer le virus, mais pas les dommages qui sont très probablement dus à la réponse immunitaire du patient », explique Munster.

Le pipeline réutilisé est limité, il est donc presque certain que des médicaments nouveaux et réutilisés seront nécessaires dans la lutte contre le COVID-19. Ceux qui détiennent le plus de promesses, note Painter, sont les antiviraux ayant une vaste activité contre non seulement les coronavirus, mais d'autres virus à ARN, tels que les virus Ebola et grippe aviaire hautement pathogènes. «S'il y a un message à tirer du courant épidémie, c'est qu'il est presque inévitable que cela se reproduise. "

TABLEAU 1 | SÉLECTION DE MÉDICAMENTS RÉUTILISÉS EN COURS DE DÉVELOPPEMENT CLINIQUE POUR TRAITER COVID-19

Drogue ou cocktail	Société d'origine	Statut et mécanismes	Essais cliniques (date d'affichage des essais)
ASC09 / ritonavir, lopinavir / ritonavir, avec ou sans umifénovir	Ascletis, AbbVie, Pharmstandard	ASC09 est un inhibiteur expérimental de la protéase du VIH-1; le ritonavir et le lopinavir / ritonavir sont des inhibiteurs de protéase approuvés pour le VIH / sida; l'umifénovir est un inhibiteur d'entrée approuvé contre la grippe	Au moins trois essais (par exemple, ChiCTR2000029603, 2/6/20)
ASC09 / oseltamivir, ritonavir / oseltamivir, oseltamivir	Ascletis, Gilead, AbbVie	Voir au dessus; l'oseltamivir est un inhibiteur de la sialidase approuvé pour la grippe	Un essai (NCT04261270, 2/7/20)
Azvudine	Zhengzhou Granlen PharmaTech	Médicament expérimental inhibiteur de la transcriptase inverse contre le VIH-1 / SIDA	Un essai (ChiCTR2000029853, 15/02/20)
Diverses combinaisons de baloxavir marboxil / favipiravir et lopinavir / ritonavir	Shionogi, Toyama Chemical	Le baloxavir marboxil est un inhibiteur de l'endonucléase dépendant du cap et le favipiravir est un inhibiteur de l'ARN polymérase ARN dépendant de l'ARN guanine approuvé pour la grippe A et B; voir au dessus	Deux essais (ChiCTR2000029544, 2/3/20; ChiCTR2000029548, 2/4/20)
Diverses combinaisons de darunavir / cobicistat seul ou avec lopinavir / ritonavir et thymosine α1	Janssen, Gilead	Le darunavir et le cobicistat sont respectivement un inhibiteur de la protéase du VIH-1 et un inhibiteur de l'enzyme cytochrome P450 (CYP) 3A, approuvés en tant que combinaison contre le VIH-1 / sida. La thymosine α1 est un agent stimulant la réponse immunitaire	Deux essais (NCT04252274, 2/5/20; ChiCTR2000029541, 2/3/20)
Remdesivir	Gilead	Promédicament de phosphoramidate d'un analogue de l'adénine utilisé pour les épidémies de virus Ebola et Marburg (structure similaire aux inhibiteurs de la transcriptase inverse du VIH approuvés)	Deux essais (NCT04252664, 2/5/20; NCT04257656, 2/6/20)
Chloroquine ou hydroxychloroquine	Shanghai Zhongxi Pharmaceutical, Shanghai Ziyuan Pharmaceutical, Wuhan Wuyao Pharmaceutical	Inhibiteur de fusion d'acidification endosomale	Au moins dix essais (par exemple, ChiCTR2000029826, 2/2/20; NCT04261517, 2/14/20)
Méthylprednisolone	Générique	Corticostéroïde synthétique qui se lie aux récepteurs nucléaires pour amortir les cytokines pro-inflammatoires	Un essai (NCT04263402, 2/10/20)
Interféron alfa-2b seul ou en association avec lopinavir / ritonavir et ribavirine	Biogen, Merck	L'interféron alfa-2b est une cytokine recombinante aux propriétés antivirales; la ribavirine est un dérivé de la guanine; comme ci-dessus	Deux essais (NCT04254874, 2/5/20; ChiCTR2000029308, 1/23/20)
Camrelizumab et thymosine	Incyte, Shanghai Hengrui Pharmaceutical	Le camrelizumab est un anticorps monoclonal humanisé (mAb) ciblant PD-1	Deux essais (ChiCTR2000029806, 14/02/20; NCT04268537, 14/02/20)
Tocilizumab	Chugai Pharmaceutical, Zhejiang Hisun Pharmaceutical, Jiangsu Qyun Bio-Pharmaceutical	Acm humanisé ciblant l'interleukine-6	Un essai (ChiCTR2000029765, 13/02/20)